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Stanley B. Prusiner ist Professor der Neurologie (=Nervenheilkunde) an der Universität der kalifornischen Schule der Medizin, San Francisco. Er ist Mitglied der Akademie der Wissenschaften des Institutes für Medizin und der amerikanischen Akademie der Künste und Wissenschaften. Er hat für seine Forschungen auf dem Gebiet der Prionen (- erkrankungen) viele Auszeichnungen gewonnen, die letzten waren der Albert-Lasker-Basic-Medical-Research-Award und der Paul-Ehrlich-Award.

Den folgenden Artikel schrieb er für "Scientific American". Übersetzt hat ihn Jessica Neweling.

 

Das Geheimnis der "Rassen"

Alan G. Dickinson, Hugh Fraiser und Moira E. Bruce vom Institut für Tierheilkunde (Institute for Animal Health) in Edinburgh, die die verschiedenen Wirkungen von unterschiedlichen "isolates" bei Mäusen untersucht haben, sind unter jenen, die bemerkt haben, dass nur Pathogene, die Nuklein- Säuren enthalten, dafür bekannt sind, in mehreren Sorten vorzukommen. Also behaupteten sie und Andere, die Existenz von Prionen- "Rassen" sei ein Anzeichen dafür, dass die Prionenhypothese falsch sein müsse; Viren müssen die Grundlage für Scrapie und verwandte Krankheiten sein.

Aber, weil sich die Anstrengungen virale Nukleinsäuren zu finden bisher nicht ausgezahlt haben, muss die Erklärung für die Unterschiede irgendwo nicht stimmen. Eine Möglichkeit ist, dass mehrere verschiedene Gestalten annehmen können.

In einer Weise zusammen gefaltet könnte ein Prion normales PrP in die in eine effizientere Form umwandeln, während es auf eine andere zusammen gefaltet weniger wirksamer arbeiten könnte.

In ähnlicher Weise könnte ein "conformer" von den Nervengruppen in einem Teil des Gehirns angezogen werden, wohingegen ein anderer von Neuronen anderswo angezogen werden könnte um so verschiedene Symptome zu produzieren. Bedenkt man, dass PrP mindestens auf zwei verschiedene Arten gefaltet sein kann, würde es genau so gut in andere Strukturen einstürzen kann. Seit Mitte der achtziger Jahre haben wir auch "sought" Einsicht in ein als die "Artensperre" bekanntes Phänomen.

Dieses Konzept geht auf die Tatsache zurück, dass manche Dinge es den Prionen, die von einer bestimmten Tierart produziert worden, eine Krankheit bei Tieren einer anderen Sprzies zu verursachen. Der Grund für diese Schwierigkeiten ist heute aufgrund der Epidemie, die die Erkrankung der verrückten Kühe in Großbritannien auslöste, von bedeutendem Interesse. Wir und Andere haben versucht heraus zu finde, ob die Barriere stark genug ist um eine Übertragung der Prionen- Erkrankung von Kühe auf Menschen zu verhindern.

 

Das Druchbrechen der Schranke

 

Die Schranke wurde von Pattison, der in den 60er Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts herausfand, wie sich Scrapie zwischen Schafen und Nagetieren übertrug, entdeckt. Um den Grund für die Schwierigkeiten zu ermitteln haben mein Kollege Michael R. Scott und Ich später "generated" transgene Mäuse "expressing" das PrP Gen syrischer Hamster. Dass heißt, das Hamster PrP Protein zu entwickeln. Das Gen der Maus unterscheidet sich von dem der Hamster in sechzehn "codens" außerhalb von 254. Normale Mäuse mit Hamster Prionen geimpft erworben selten Scrapie, die veränderten wurden aber innerhalb von ungefähr zwei Monaten krank. Daraus schlussfolgeten wir, dass wir die Artensperre durchbrochen hatten, indem wir Hamstergene in Mäuse einpflanzten. Zudem wurde uns auf dieser Grundlage und durch andere Experimente klar, dass die Schranke an der Aminosäurenabfolge des PrP Proteins liegt.

Umso mehr die Sequenz eines Scrapie PrP Moleküls der des Wirtstieres ähnlich ist, umso wahrscheinlicher ist es, dass das Wirtstier Prionen- Erkrankungen erwerben wird.

 

In einem dieser anderen Experimente zum Beispiel, untersuchten wir transgene Mäuse, die außer dem syrischen Hamster PrP Gen noch ihr eigenes Mausgen in sich trugen. Diese Mäuse erzeugten normale Formen von beidem - Hamster- und Maus PrP. Als wir die Tiere mit Maus- Prionen impften, produzierten sie vermehrt Maus- Prionen. Wenn wir sie (stattdessen) mit Prionen von Hamstern impften, produzierten sie Hamster- Prionen.

Durch dieses Verhalten lernten wir, dass Prionen bevorzugt auf zellulares PrP menschlicher oder ähnlicher Art wirken. Die Anziehung von Scrapie PrP auf zellulares PrP, das die gleiche Struktur hat, erklärt wahrscheinlich, warum Scrapie sich in England von aus Gewebe von Schafen bestehendem Futter auf Kühe ausbreiten konnte: Das bovine PrP- Protein (bei Rindern) und das von Schafen unterscheidet sich nur an sieben Stellen. Im Gegensatz dazu ist der Strukturunterschied zwischen menschlichem PrP und jenem bei Rindern groß: Die Moleküle weichen an mehr als dreißig Positionen voneinander ab.

Aufgrund dieser starken Abweichung scheint die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung von Kühe auf Menschen gering zu sein. ImEinklang mit dieser Feststellung stehen die epidemiologischen Studien von W. Brian Matthews, einem Professor emeritus an der Universität von Oxford. Matthews fand keine Verbindung zwischen Scrapie bei Schafen und dem Auftreten der Creutzfeldt- Jakob- Krankheit

( im Folgenden CJD genannt) in landwirtschaftlichen Gebieten, in denen Schafe gehalten wurden.

Andererseits sind zwei Bauern, die "verrückte Kühe" in ihren Herden hatten, unlängst an CJD gestorben. Ihr Tod mag (zwar) nichts mit der Rinderseuche zu tun haben, aber diese Situation bedarf einer Untersuchung. es könnte herauskommen, dass bestimmte Teile des PrP- Moleküls wichtiger als andere andere sind um die Artensperre zu durchbrechen. Wenn das der Fall ist und wenn das PrP- Protein von Kühen dem von Menschen in diesen kritischen Regionen weit ähnlicher ist, könnte sich die Wahrscheinlichkeit einer Gefährdung als höher herausstellen, als ein einfacher Vergleich der kompletten Aminosäurestruktur vermurn lassen würde.

Wir fingen an die Möglichkeit zu berücksichtigen, dass eineige Teile des PrP- Molrküls besonders wichtig für die Artensperre sein könnten, nachdem eine mit dieser Blockade zusammenhängende Studie eine eigenartige Wende nahm. Mein Kollege Glenn C. Felling hatte transgene Mäuse geschaffen, die ein gekreuztes PrP Gen in sich trugen, das aus beidem, menschlichen Codes und Codes von Mäusen bestand; dieses Gen gab Anlass zu einem gekreuzten Protein.

Dann setzte er Hirngewebe von Patienten, die an der CJD oder der Gerstmann- Straussler- Scheinker Krankheit gestorben waren in diese transgenen Tiere ein. Merkwürdigerweise wurde diese Tiere sehr viel häufiger und schneller krank als Mäuse, die ein komplett menschliches PrP Gen in sich trugen, das von dem PrP Gen an 28 Stellen abweicht.

Dieses Resultat bedeutete gleichzeitig, dass eine Ähnlichkeit in den zentralen Regionen kritischer sein könnte, als dies in den anderen Bereichen der Fall ist. Das Ergebnis eignete sich als Unterstützung für frühere Hinweise/Vermutungen,

-- aufgedeckt von Shu - Lian Yang im DeArmond´s Labor und Albert Taraboulos

aus meiner Gruppe-- dass Moleküle, die vom Wirtstier produziert wurden, das Verhalten des Scrapie PrP Proteins beeinflussen können.

Wir vermuten, dass in der Gen- Kreuzungsstudie, ein Maus- Protein, möglicherweise eine "Anstandsdame", das auf normallem Wege in zusammenklappbare "nascent"

Proteinketten verwickelt wurde, eine der beiden von der Maus abgeleiteten Regionen

des gekrezten Proteins erkannte. Diese "Anstandsdame" sprang in diese Region und half dabei, das gekreuzte Molekül auseinander zu falten und es so in die Scrapie- Zusammensetzung zu bringen. Die Anstandsdame stellte keine ähnliche Hilfe für Mäuse zur Verfügung, um ein komplett menschliches Protein zu erzeugen, vermutlich weil dem menschlichen Protein die Bindungsstelle für den Erbfaktor der Maus fehlte.

 

Die Liste könnte wachsen

 

Eine unvorhergesehene Geschichte ist unlängst aus Studien über "transgenic" Mäuse, die eine ungewöhnlich hohe Zahl normaler PrP Proteine produzierten, entstanden. (Die Herren) DeArmond, David Westaway aus unsere Gruppe sowie George A. Carlson vom Mc Laughlin Labor in Great Falls, Mont., waren verdutzt, als sie feststellten, dass einige ältere transgene Mäuse eine Krankheit entwickelten, die sich durch Starrheit und verminderte/nachlassende "grooming" auszeichnete.

Als wir dem Grund nachgingen, fanden wir heraus, dass das Produzieren einer übermäßigen Menge von PrP Proteinen schließlich zu einer Nervendegeneration und, überraschenderweise zu einer Zerstörung sowohl der Muskeln als auch der peripheren Nerven führen kann. Diese Entwicklungen weiteten das Spektrum der Prionen- Erkrankungen aus und veranlassten eine Suche nach menschlichen Prionen- Erkrankungen, die das periphere Nervensystem und die Muskeln angreifen.

Untersuchungen von Tieren, die PrP überproduzieren brachten aber noch einen anderen Nutzen ein. Sie boten einen Anhaltspunkt, in wie fern die sporadische Form der CJD vorranschreiten könnte. Eine Zeit lang vermutete ich, dass eine sporadisch auftretende Krankheit damit beginnen könnte, dass die Abnutzung und Tränen des Lebens zu einer Veränderung des PrP Gens in mindestens einer Zelle des Körpers führen würde.

Schließlich könnte das veränderte Protein in die "Scrapie- Form" überwechseln und sich schrittweise vermehren, bis der Aufbau eines Scrapie PrP´s die Schwelle zu einer offenen Krankheit überquert hat. Die Studien an Mäusen legen nahe, dass an einem Punkt im Leben dieses jeweils einem von einer Millionen Individuen, die an der sporadischen CJD erkranken ("sie erwerben") das zellulare PrP sich spontan in die "Scrapie- Form" umwandeln kkönnte. Die Experimente erheben auch die Möglichkeit, dass Leute, die von der sporadischen Variante der CJD geplagt werden, zu viel PrP produzieren, aber wir wissen zum jettzigen Zeitpunkt noch nicht, ob dies wirklich der Fall ist. Alle bekannten Prionen- Erkrankungen bei Menschen hat man jetzt anhand von Mäusen nachgestellt.

In unserer neuesten Arbeit haben wir unbeabsichtigt ein tierisches Modell für sporadische Prionen- Erkrankungen entwickelt. Mäuse, denen Hirnextrakte von mit Scrapie infizierten Tieren und von Menschen, die von der CJD geplagt wurden, injeziert wurde, haben lange als Modell für die infektiösen Formen der Prionen- Störungen gedient. Die vererbbaren Prionen- Erkrankungen wurden mit Hilfe von transgenen Mäusen, die veränderte PrP Gene in sich trugen, dargestellt.

Diese "murine" Repräsentationen der menschlichen Prion- Leiden sollen nicht nur das Verständnis davon erweitern, wie Prionen- Erkrankungen Gehirndegenerationen verursachen, sondern auch Möglichkeiten schaffen um die Therapien für diese verheerenden Krankheiten zu beurteilen.

 

Auffallende Ähnlichkeiten

Laufende Forschungen könnten auch dabei helfen, festzustellen, ob Prione, die aus anderen Proteinen bestehen bei weiterverbreiteten neurodegenerativen Bedingungen, einschließlich der Alzheimer- und Parkinsonkrankheit, sowie "amyotrophic" seitliche Sklerose, eine Rolle spielen. Es gibt einige deutliche Gemeinsamkeiten aller dieser Funktionsstörungen.

Wenn dies auf die bekannten Prionen- Erkrankungen zutrifft, treten die weiterverbreiteten Krankheiten meist sporadisch auf, aber manchmal "ereilen" sie ganze Familien. Alle sind für gewöhnlich Krankheiten, die in der Mitte oder im späteren Verlauf des Lebens vorkommen und durch eine ähnliche Pathologie gekennzeichnet sind: Nerven degenerieren (= entarten), Proteinablagerungen können sich als Belag und "glial" Zellen ansammeln (die die Nervenzellen unterstützen und nähren) und als Reaktion darauf größer werden, um die Nervenzellen zu beschädigen. Auffällig ist, dass bei keiner Funktionsstörungen weiße Blutkörperchen -welche immer für einen Kampf des Immunsystems stehen- das Gehirn durchdringen.

Wenn ein Virus in diese Krankheiten verwickelt wäre, würde man erwarten, das weiße Blutkörperchen erscheinen.

Neue Erkenntnisse der Hefe bestärken die Spekulationen, dass kein Zusammenhang der Aminosäureabfolgen bestehen könnte. Reed B. Wickner von der NIH berichtet, dass ein Protein namens Ure2p manchmal seine Form verändern und dadurch seine Aktivität in der Zelle beeinflussen könnte: Im einen Zustand ist das Protein aktiv, im anderen still. Duie gesammelten Studien beschrieben hier in überzeugender Weise den Streit, dass das Prion eine gänzlich neue Rasse der infektiösen Pathogene ist und dass Prionen- Erkrankungen aus den Abweichungen der Prionenform resultieren.

Ob Veränderungen des Zustands der Proteine für weit verbreitete nervendegenerierende Krankheiten, solche wie Alzheimer, verantwortlich sind, bleibt unbekannt, aber es ist eine Möglichkeit, die nicht ignoriert werden sollte.

 

BOX: Ein überzeugendes Experiment

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Prione, die nur aus PrP bestehen, fähig sind, Infektionen vom einem zum anderen Tier zu übertragen. In einem solcher Experimente haben der Autor und seine Kollegen Mäuse geschaffen, die viele Kopien eines veränderten PrP Gens in sich tragen; diese Tiere produzierten einen hohen Anteil an verändertem PrP, von denen einige die "Scrapie- Form" anzunehmen schienen. Schließlich zeigten alle Mäuse Symptome von Gehirnschädigungen und starben.

Dann injezierten die Arbeiter Hirngewebe der erkrankten Tiere in genetisch veränderte Mäuse , die einen niedrigen Anteil des selben veränderten PrP Proteins produzierten (solche Mäuse wurden als Empfänger ausgewählt, weil das Scrapie PrP am meisten/stärksten von PrP Molekülen angezogen wird, die die gleiche Zusammensetzung haben). Nicht geimpfte Mäuse wurden nicht krank (was anzeigt, dass es sicher war, eine niedrige Anzahl der abweichenden Proteine zu produzieren), aber viele der behandelten (Tiere) erkrankten. Außerdem verursachte Hirngewebe, das von den erkrankten Empfängern auf ihre gesunden Ebenbilder übertragen wurde, wiederum die Krankheit. Wenn das abweichende Protein unfähig wäre eine Infektion zu übertragen, wäre keines der geimpften Tiere krank geworden.

 
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Stand: 10. Februar 2012